【摘要】中國2010新版GMP第七章確認與驗證第一百三十八條規定：企業應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應當經過風險評估來確定。此項規定確定了制藥企業今后的確認和驗證活動的范圍和深度都將基于風險評估來確定。本文根據作者的項目經驗，描述了一種基于風險管理方法的驗證模式，介紹了在該模式下如何進行新建廠房前期的驗證活動。

【關鍵詞】風險評估；驗證；偏差管理

1.背景介紹

某企業新建一個口服固體制劑廠房，該廠房需要通過中國2010版GMP，需要對整個廠房進行驗證，本文介紹了該廠房前期的驗證/確認活動，包括設計確認（DQ）、工廠驗收測試（FAT）、現場驗收測試（SAT）、安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）等。

2.驗證/確認流程

整個廠房的驗證流程如圖1所示，首先對廠房所涉及的所有系統進行目標結構分解（OBS），然后對每個系統進行系統影響評估（SIA），編制驗證主計劃（VMP）和驗證計劃（VP）、用戶需求說明（URS）、用戶需求分級（RCL）和需求追溯矩陣（RTM），接下來根據項目進度依次執行DQ/FAT/SAT/IQ/OQ，最后編寫驗證報告（VR）和驗證主報告（VMR）。以下將詳細介紹每部分的內容。

2.1目標結構分解（OBS）/系統影響評估（SIA）

該新建廠房要符合GMP要求，需要進行驗證，但并非該廠房所有的系統都需要驗證，只有影響產品質量的系統才需要進行驗證。OBS列出了廠房所涉及的所有系統，并對每個系統進行了編號。然后對每個系統執行SIA，判斷該系統是直接影響、間接影響或無影響系統。按以下問題進行評估：

（1）系統是否直接接觸產品？

（2）系統是否提供賦形劑，是否生產某一組分或溶劑？

（3）系統是否用于清潔、消毒或滅菌？

（4）系統是否用于保持產品狀態？

（5）系統是否產生數據，用于放行或拒收產品？

（6）系統是否用于控制影響產品質量的工藝過程，且沒有對控制系統的功能進行獨立控制的系統？

回答以上幾個問題，若以上幾個問題的答案有一個或幾個為“是"，那么該系統是直接影響系統；若以上幾個問題的答案均為“否"，那么該系統是間接影響系統或無影響系統，需要繼續進行判定。若系統與直接影響系統相關聯，用于支持直接影響系統（如冷卻水系統），且系統和直接影響系統之間有一個屏障（barrier）存在（屏障是指一種措施或手段，可以將直接影響系統和其相關聯的系統隔離開來，使相關聯的系統對產品質量無影響。

例如冷卻水系統用于工藝設備的降溫，工藝設備上會安裝溫度傳感器來控制降溫溫度，且溫度傳感器會定期校準，那么溫度傳感器就是一個屏障，使冷卻水系統和工藝設備隔離開來），則該系統是間接影響系統；若系統不與直接影響系統相關聯，則該系統為無影響系統。

直接影響、間接影響和無影響系統都需要遵循GEP的原則進行調試。所不同的是，直接影響的系統還需要進行驗證；間接影響的系統不需要進行驗證，但隔離的屏障（barrier）需要進行驗證；無影響的系統，不需要進行驗證。系統影響評估流程如圖2所示。

2.2驗證主計劃（VMP）和驗證計劃（VP）

VMP對驗證活動的總體情況進行了描述，包括驗證活動的計劃、實施和報告。需要驗證的系統按其功能屬性分為三大部分：

（1）廠房，包括C級、D級潔凈區及其相應的空調系統（HVAC系統）。

（2）潔凈公用工程（制藥用水系統、潔凈壓縮空氣系統等）

（3）工藝設備（壓片機、包衣機、包裝線等），針對每一部分，均有一個對應的VP來規定其驗證活動的詳細步驟。VMP里規定了驗證模式以及調試、確認和驗證的順序。

，DQ/FAT/SAT/IQ/OQ階段中的每一步在報告未批準的情況下，不能進入下一步驟。某些簡單系統的IQ和OQ可以合并在一起起草方案并執行。

如果經過評估，測試環境未改變，且測試成功或相關的偏差已關閉，重新測試已完成，那么IQ/OQ可以引用FAT/SAT的測試結果，不需要進行重復測試。用戶3.需求、分級及追溯

3.1用戶需求說明（URS）

URS詳細描述了系統用戶對于系統功能的要求，URS應當具備可測試性，以便在今后的確認測試中可以進行測試。該廠房的所有驗證/確認活動，都是基于URS來進行的。

3.2用戶需求分級（RCL）

在RCL中，每條URS會根據是否影響產品質量、產品重現性或相關的文件來進行風險評估，風險分成高、中、低三類，如下：

（1）高風險：對產品質量、產品重現性和/或相關文件有不良影響，且沒有預防措施。

（2）中風險：對產品質量、產品重現性和/或相關文件有不良影響，但有預防措施（如報警、聯鎖或屏障等）確保在出廠前可以對產品/文件進行調整或拒絕放行。

（3）低風險：對產品質量、產品重現性和/或相關文件無影響。

其中，高風險的條款將被劃分為“Q"項，需要進行驗證；中風險的條款將被劃分為“C"項，不需要進行驗證，但是其預防措施（如報警、聯鎖或屏障等）需要進行驗證；低風險的條款將被劃分為“C"項，不需要進行驗證。

3.3需求追溯矩陣（RTM）

RTM是用來對URS進行追溯的工具，可以用在DQ/FAT/SAT/IQ/OQ各個階段。

（1）DQ階段：確認URS里所有的Q項都進行了適當的設計；

（2）FAT/SAT階段：確認所有的C項和Q項要求都在FAT/SAT的方案里分配了測試內容，并在隨后的測試活動里進行了測試；

（3）IQ/OQ階段：確認所有的Q項要求都在IQ/OQ的方案里分配了測試內容，并在隨后的測試活動里進行了測試。

在OQ結束時，更新出最終版本的RTM，確認所有的URS已執行了測試，沒有遺漏的部分。

4驗證/確認活動的執行

4.1良好記錄規范（GDP）&良好測試規范（GTP）培訓

在驗證/確認活動開始前，對所有執行測試活動和報告編寫的人員進行GDP和GTP的培訓，確保人員能夠按照要求進行測試和記錄。

4.2設計確認（DQ）

DQ是對系統或設備的設計文件進行審核，確認URS里所有的Q項要求都已經進行了適當的設計。

4.3工廠驗收測試（FAT）

FAT是對供應商制造完成的設備進行檢查，確認其符合URS要求。FAT將在供應商工廠進行。FAT完成并得到業主認可，設備可以發貨。

4.4現場驗收測試（SAT）

SAT將在廠房現場執行。當所有的設備、儀表、管道管件等已正確安裝和連接，機械竣工完成，可以開始SAT。執行SAT是為了確認URS中所有C項和Q項要求均通過測試，符合可接受標準。SAT的測試項目類似于FAT，一般不重復做FAT已執行的測試，但如果測試環境改變，影響了測試結果，那么SAT將會對FAT已執行的測試進行重新測試。

4.5安裝確認（IQ）

IQ是通過文件化的記錄來確認廠房、設備、公用工程等設施設備已按照URS正確地進行了安裝。只有直接影響系統需要進行安裝確認。

4.6運行確認（OQ）

運行確認是用文件化的記錄來確認廠房、設備、公用工程等設施設備可以按預期要求正確運行。只有直接影響系統才需要進行運行確認。

至此，新建廠房前期的驗證已完成，下一步將進行系統性能確認（PQ）及后續的工藝驗證、清潔驗證等工作。

4.7偏差管理

在驗證/確認執行過程中可能會發生各種各樣的偏差，需要有一個偏差管理程序來對偏差進行記錄、調查和處理。偏差大致應按照以下程序進行管理：

（1）描述所發生的偏差，包括偏差發生的原因，并評估該偏差是否影響已進行的和未進行的測試。（2）提出更正措施，確定是否需要重新測試，并評估該更正措施是否影響已進行的和未進行的測試。（3）執行更正措施。（4）重新進行測試。

5.驗證報告（VR）和驗證主報告（VMR）

VR詳細描述了各個階段驗證活動的執行情況，記錄了所有驗證文件的文件名、文件號、版本、批準狀態、出現的偏差數量及偏差批準狀態等，確認所有的偏差已關閉，所有的驗證文件已批準并存檔，儀表已經過校準，相關的SOP已存在，系統符合用戶需求，被批準用于日常運行。

三個驗證報告完成后，需要生成VMR，VMR對整個廠房所有驗證活動的執行情況進行了總結，確認需要驗證的所有系統已按照VMP規定的驗證策略完成了驗證活動，整個廠房前期的驗證活動已結束。

6.總結

基于風險評估的方法進行驗證是當下主流的驗證模式，本文的新建廠房驗證從系統影響評估入手，確定了驗證的范圍，用戶需求的編寫也根據風險評估的方法，將每一條需求條款確定為“Q"項或“C"項，進一步確定了詳細的驗證條款，這樣縮小了驗證的范圍，這不僅有助于節約資源，更有助于重點把握真正關鍵的部分，更好地保護產品質量。